復旦大學生物醫(yī)學研究院研究員、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院雙聘教授徐彥輝及其課題組成員博士研究生郭雪、王玲發(fā)現，人體內一種名叫“DNMT3A”蛋白酶在抑制狀態(tài)和激活狀態(tài)下的三維晶體結構，成功揭示了“DNMT3A”蛋白酶是如何在人體基因DNA上精確建立“甲基化修飾”的機制。
研究人員稱，人體基因組DNA是生命遺傳信息的基本載體，生命延續(xù)和繁衍需要DNA上的一種“甲基化修飾”，“DNMT3A”是一種存在于人體內的蛋白酶，它具有在DNA基因上建立“甲基化修飾”的特殊本領。而“甲基化修飾”具有調控人體內特定基因的表達和決定細胞命運的作用，可使細胞發(fā)生程序化的改變，在人體發(fā)育過程中有至關重要的作用。比如，在人胚胎早期發(fā)育過程中，由“DNMT3A”參與產生的基因組上“甲基化修飾”的改變決定胚胎細胞分化成為多種不同的細胞類型，如肌肉細胞，肝臟細胞，神經細胞和血液細胞等。
同時，“甲基化修飾”還相當于一個“開關”，決定著特定基因的表達或失活。如果甲基化模式紊亂，就會導致許多癌癥及發(fā)育失調綜合征（如面部異常綜合征等）發(fā)生。臨床研究發(fā)現，在急性骨髓性白血病患者中，“DNMT3A”蛋白酶基因經常是突變的，而且這種攜帶基因突變的患者染病后往往預后更差。長期以來，各國科學家雖然知道“DNMT3A”突變與癌癥發(fā)生有關，但DNMT3A是如何在DNA基因組上精確建立“甲基化修飾”的，一直是世界研究的難點。
徐彥輝課題組經4年多不懈探索，終于揭開這一科學難題。
原來“DNMT3A”蛋白酶存在著“準備”和“工作”兩種狀態(tài)。作為執(zhí)行DNA甲基化修飾的“DNMT3A”蛋白酶，其內部有兩個“單元”，一個是“功能單元”，另一個是“調節(jié)單元”，“功能單元”負責催化工作，“調節(jié)單元”專司調節(jié)“功能單元”的活性。
在“準備”狀態(tài)，“調節(jié)單元”會攜手“功能單元”并抑制“功能單元”與DNA的結合，從而使DNMT3A處于低活性的狀態(tài)，以保證DNMT3A不會隨意在DNA上建立甲基化修飾。而DNA上大量存在的一種“H3組蛋白”會聯手“調節(jié)單元”，引導其離開“功能單元”，使“功能單元”充分暴露并容易接觸到DNA，此時，“DNMT3A”蛋白酶就表現為高活性的“工作”狀態(tài)。如果“H3組蛋白”上處于第四位的賴氨酸發(fā)生甲基化修飾，DNMT3A也不會被激活。
據介紹，生命體正是“聰明”地利用該機制，保證了只有在無甲基化修飾“H3組蛋白”存在的基因組附近，DNMT3A才處于高活性狀態(tài)，周圍的DNA才可以發(fā)生甲基化修飾，使得甲基化修飾只出現在需要的DNA區(qū)域。也就是說，如果活性調節(jié)失控就會導致白血病等疾病發(fā)生。
課題組方面表示，該研究首次從分子水平上揭示了DNMT3A活性調控的機制，豐富了人們對DNA甲基化建立機制的認識，為今后設計“DNMT3A”蛋白酶活性調控藥物用以治療白血病等打下了了堅實的分子基礎。
校方透露，11日，國際頂級學術期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表這一重要成果，引起世界同行高度關注。
來源：和訊網_宏觀經濟
